Η παρουσία των Ισπανών, στα τέλη του 16ου αιώνα, στον τόπο όπου βρίσκεται τώρα η πόλη του Σαν Λούις Ποτόσι, ανταποκρίθηκε σε στρατιωτικούς λόγους, δεδομένης της μαχητικότητας που έδειξαν οι αυτόχθονες Γκουατσιχίλ.
Οι Ισπανοί τους υποτάχτηκαν και στη συνέχεια τους επανένωσαν στην πόλη του Σαν Λούις για να τους ελέγξουν καλύτερα, αλλά έφεραν επίσης μαζί τους μια φρουρά Τλαξκαλανών που εγκαταστάθηκαν στο Μεξκιτίτ. Με την ανακάλυψη των ορυχείων San Pedro το 1592 και την επακόλουθη ανάπτυξη της εξόρυξης, οι ανθρακωρύχοι διαπραγματεύτηκαν με τον Juan de Oñate και τους ντόπιους για να εγκατασταθούν στην πεδιάδα San Luis Mexquitic, αργότερα San Luis Minas del Potosí, όπου εγκατέστησαν το κέρδος haciendas και τα σπίτια τους. Η νέα πόλη, η οποία θα αναγνωριζόταν ως τέτοια στα μέσα του δέκατου έβδομου αιώνα, έλαβε το κοινό περίγραμμα των ισπανικών οικισμών στην Αμερική: το πλέγμα σκακιέρας, με την κεντρική πλατεία στο κέντρο και τον καθεδρικό ναό και τα βασιλικά σπίτια στις πλευρές του. Ωστόσο, λόγω της κατασκευής μεγάλων εκκλησιών και μονών, καθώς και της παρουσίας μεταλλευτικών κτημάτων και μερικών ρευμάτων νερού, η επέκταση της πόλης έπρεπε να θυσιάσει τη γεωμετρική κανονικότητα των δρόμων της, έτσι ώστε να βρίσκονται εκτός του κεντρικού τομέα. Δεν είναι ίσια ή έχουν το ίδιο πλάτος, δίνοντας μια πολύ πρωτότυπη εμφάνιση στον San Luis Potosí.
Σε αντίθεση με άλλες πόλεις προέλευσης εξόρυξης, όπως το Guanajuato ή το Zacatecas, η παρατυπία στο San Luis δεν φτάνει, ωστόσο, σε έναν λαβυρινθικό χαρακτήρα. Όπως και σε άλλες αποικιακές πόλεις του Μεξικού, η ευημερία της εξόρυξης και του εμπορίου στα τέλη του 17ου και στις αρχές του 18ου αιώνα οδήγησε στην ανοικοδόμηση των κύριων θρησκευτικών κτιρίων, όπως ο ναός και το μοναστήρι του Σαν Φρανσίσκο (που στεγάζει σήμερα το Museo Regional Potosino ), στο οποίο προστέθηκαν το παρεκκλήσι Aranzazú και ο Ναός της Τρίτης Τάξης, καθώς και η παλιά ενορία και ο σημερινός καθεδρικός ναός, ο οποίος τον 19ο αιώνα συνέχισε να λαμβάνει νέα έργα διακόσμησης, και το ιερό της Γουαδελούπης, από το τελευταίο μισό του 18ος αιώνας, έργο του οικοδόμου Felipe Cleere. Επίσης από την εποχή και από τον ίδιο συγγραφέα βρίσκεται το παλιό κτίριο του Cajas Reales, μπροστά από την πλατεία.
Από τα τέλη του αιώνα και από το διάσημο Miguel Constanzó (συγγραφέας του κτιρίου της Ακρόπολης στην Πόλη του Μεξικού) είναι οι νέες Βασιλικές Οικίες, σήμερα το Κυβερνητικό Παλάτι. Ένα καλό παράδειγμα πολιτικής αρχιτεκτονικής είναι το σπίτι του Ensign Manuel de la Gándara. Ένας από τους αποικιακούς ναούς, αυτός του El Carmen, από τα μέσα του 18ου αιώνα, δείχνει μια ενδιαφέρουσα περίτεχνη πρόσοψη με σολωμονικές κολώνες (σπιράλ) που περιβάλλονται από πέτρινες γιρλάντες. Τα χρυσά βωμούς του (εκτός από το κύριο) είναι ένα από τα λίγα που επέζησαν σε αυτήν την πόλη από την αλλαγή της μόδας που, στο τέλος της αποικίας, τα αντικατέστησε με νεοκλασικά.
Τα παλιά σπίτια του San Luis προσφέρουν εξαιρετικά παραδείγματα τοιχοποιίας στις προσόψεις και τις αυλές τους. Η προοδευτική εκκοσμίκευση της ζωής στο Μεξικό στο τέλος της αποικιακής περιόδου και η αρχή της ανεξάρτητης εποχής, έκανε την πολιτική αρχιτεκτονική να αποκτήσει ολοένα και μεγαλύτερη σημασία σε αυτήν την πόλη. Ο διάσημος αρχιτέκτονας Francisco E. Tresguerras σχεδίασε το έργο The Calderón Theatre στις πρώτες δεκαετίες του 19ου αιώνα, μέσα στο κυρίαρχο νεοκλασικό ύφος αυτών των ετών. Την ίδια περίοδο στήθηκε η Στήλη της πλατείας και χτίστηκε το υδραγωγείο του Cañada del Lobo, με το υπέροχο Water Box, το έργο του Juan Sanabria, το οποίο ταυτίζει τον San Luis Potosí. Κατά τη διάρκεια του Porfiriato χτίστηκε το Θέατρο της Λα Παζ, κλασικού χαρακτήρα και εξίσου εμβληματικό της πόλης, το έργο του José Noriega.
