Η Πόλη του Μεξικού, το κύριο πληθυσμιακό κέντρο της χώρας, ήταν ο τόπος όπου συγκεντρώθηκαν σε όλη την ιστορία πολιτικές και θρησκευτικές δυνάμεις.
Στην προ-ισπανική εποχή κατοικούνταν από φυλές Mexica από το μυθικό Aztlán, οι οποίοι εγκαταστάθηκαν στον τόπο που αναφέρεται στην αρχαία προφητεία: ένα βράχο όπου θα υπάρχει ένας κάκτος και πάνω του ένας αετός που καταβροχθίζει ένα φίδι. Σύμφωνα με ιστορικά στοιχεία, το Mexica βρήκε εκείνο το μέρος και εγκαταστάθηκε εκεί για να του δώσει το όνομα Tenochtitlan. Μερικοί μελετητές έχουν την τάση να πιστεύουν ότι αυτό το όνομα προέρχεται από το ψευδώνυμο του ιερέα που τους καθοδήγησε: Tenoch, αν και έχει δοθεί επίσης η έννοια της «θεϊκής σήραγγας όπου βρίσκεται ο Mexltli».
Ήταν το έτος 1325 που άρχισε να κατοικείται το νησάκι, ξεκινώντας την κατασκευή ενός μικρού τελετουργικού κέντρου στο οποίο, με την πάροδο του χρόνου, προστέθηκαν παλάτια, διοικητικά κτίρια και δρόμοι που τη συνέδεαν με την ηπειρωτική χώρα με τις πόλεις Tepeyac, Tacuba, Iztapalapa και Coyoacán. Η ασυνήθιστη ανάπτυξη της προ-Ισπανικής πόλης είχε μια εξαιρετική αστική δομή, με περίπλοκα συστήματα chinampas χτισμένα στον πυθμένα της λίμνης της κοιλάδας, τους προαναφερθέντες δρόμους και κανάλια για πλοήγηση που συνδύασαν τμήματα νερού και γης, καθώς και γέφυρες και κλειδαριές για τη ρύθμιση των υδάτων. Εκτός από αυτό, η οικονομική και κοινωνική πρόοδος που είχε αναπτυχθεί για σχεδόν 200 χρόνια, έγινε αισθητή με μεγάλη δύναμη σε σχεδόν όλους τους πολιτιστικούς τομείς της εποχής. Αυτή η επιταχυνόμενη εξέλιξη της αυτόχθονης πόλης ήταν τόσο αξιοσημείωτη που, κατά την άφιξη των Ισπανών εισβολέων το 1519, εντυπωσιάστηκαν από την μεγαλοπρεπή αστική και κοινωνική ιδέα που τους παρουσιάστηκε.
Μετά από αρκετές στρατιωτικές πολιορκίες που κορυφώθηκαν το φθινόπωρο της θαυμάσιας αυτόχθονης πόλης, οι Ισπανοί αρχικά εγκαταστάθηκαν στο Coyoacán, όπου ο καπετάν Hernán Cortés επιβράβευσε τους υφισταμένους του με τα λεηλασίες που αποκτήθηκαν στο Tenochtitlan, την ίδια στιγμή που το έργο της ίδρυσης πρωτεύουσα του βασιλείου της Νέας Ισπανίας, διορίζοντας τις αρχές και δημιουργώντας το πρώτο Δημαρχείο. Αρχικά σκέφτηκαν να το ιδρύσουν στις πόλεις Coyoacán, Tacuba και Texcoco, αν και ο Cortés αποφάσισε ότι, δεδομένου ότι το Tenochtitlan ήταν η κύρια και πιο σημαντική συγκέντρωση των αυτόχθονων δυνάμεων, ο ιστότοπος θα έπρεπε επίσης να είναι η έδρα της κυβέρνησης της Νέας Ισπανίας.
Στις αρχές του 1522 ξεκίνησε η διάταξη της νέας ισπανικής πόλης, μια εταιρεία που ήταν υπεύθυνη για τον οικοδόμο Alonso García Bravo, η οποία το βρήκε στο παλιό Tenochtitlan, αποκαθιστώντας τους δρόμους και καθορίζοντας τους χώρους στέγασης και χρήσης των Ισπανών στο δικτυωτό σχήμα, η περίμετρος του προορίζεται για τον αυτόχθονο πληθυσμό. Αυτό είχε ως όρια, κατά προσέγγιση, τον δρόμο της Santísima στα ανατολικά, εκείνο του San Jerónimo ή San Miguel στα νότια, εκείνο του Santa Isabel στα δυτικά και την περιοχή του Santo Domingo στα βόρεια, διατηρώντας τα τεταρτημόρια του ιθαγενής πόλη στην οποία αποδόθηκαν τα χριστιανικά ονόματα των San Juan, Santa María, San Sebastián και San Pablo. Μετά από αυτό, άρχισε η κατασκευή κτιρίων, ξεκινώντας από τα «ναυπηγεία», ένα φρούριο που επέτρεπε στους Ισπανούς να προστατευθούν από πιθανές αυτόχθονες εξεγέρσεις. Αυτό το φρούριο χτίστηκε πιθανώς από το 1522 έως το 1524, στον τόπο όπου αργότερα θα χτίστηκε το Νοσοκομείο του San Lázaro. Ο νέος πληθυσμός διατηρούσε ακόμα το όνομα Tenochtitlan για κάποιο χρονικό διάστημα, αν και παραμορφώθηκε από αυτό του Temixtitan. Τα κτίρια που τη συμπλήρωσαν την αυγή της αποικίας ήταν ένα άλλο ναυπηγείο, που περιοριζόταν από τους δρόμους της Τακόμπα, του Σαν Χοσέ ελ Ρεάλ, του Έμπερτραγκιλο και του Πλατερού, των σπιτιών του δημαρχείου, του κρεοπωλείου, της φυλακής, των καταστημάτων εμπόρων και της πλατείας. όπου τοποθετήθηκαν οι αγχόνες και η πυλώνα. Χάρη στην ταχεία ανάπτυξη του οικισμού, το 1548 απονεμήθηκε το εθνόσημο και τον τίτλο «πολύ ευγενής, διακεκριμένη και πιστή πόλη».
Μέχρι το τέλος του 16ου αιώνα, η αρχική πρωτεύουσα της Νέας Ισπανίας είχε περίπου 35 σημαντικά κτίρια, εκ των οποίων πολύ λίγα διατηρήθηκαν λόγω των τροποποιήσεων και ανακατασκευών που υπέστησαν. Έτσι, για παράδειγμα, το 1524 ο ναός και το μοναστήρι του Σαν Φρανσίσκο, ένα από τα παλαιότερα. το μοναστήρι τεμαχίστηκε σε μεταγενέστερους χρόνους και ο ναός τροποποιήθηκε τον 18ο αιώνα προσθέτοντας μια πρόσοψη churrigueresque. Υπάρχει επίσης το σχολείο San Idelfonso, που ιδρύθηκε το 1588 και ξαναχτίστηκε από τον πατέρα Cristóbal de Escobar y Llamas στο πρώτο μισό του 18ου αιώνα, με επίσημες προσόψεις του αρχικού στιλ Churrigueresque. Ένα άλλο από αυτά τα κτίρια ήταν ο ναός Santo Domingo και το συγκρότημα μοναστηριών, το πρώτο της δομινικανικής τάξης στη χώρα. Είναι γνωστό ότι ο ναός αφιερώθηκε το 1590 και το αρχικό μοναστήρι αντικαταστάθηκε από ένα άλλο χτισμένο το 1736 σε μπαρόκ στιλ, αν και το μοναστήρι δεν υπάρχει πλέον. Στην ανατολική πλευρά του ναού, χτίστηκε το Ανάκτορο της Εξέτασης, έργο του 1736 που αντικατέστησε το δικαστήριο που ήταν ήδη εκεί. το συγκρότημα χτίστηκε από τον αρχιτέκτονα Pedro de Arrieta σε ένα νηφάλικο μπαρόκ στιλ. Σήμερα στεγάζει το Μουσείο Μεξικάνικης Ιατρικής.
Το Βασιλικό και Ποντιφικό Πανεπιστήμιο του Μεξικού, το παλαιότερο στην Αμερική, το οποίο έχει πλέον λειτουργήσει, ιδρύθηκε το 1551 και το κτίριό του χτίστηκε από τον καπετάνιο Melchor Dávila. Συνημμένο σε αυτό είναι το Παλάτι του Αρχιεπισκόπου, που εγκαινιάστηκε το 1554 και ανακαινίστηκε το 1747. Υπάρχει επίσης το νοσοκομείο και η εκκλησία του Ιησού, που ιδρύθηκαν το 1524 και ένα από τα λίγα κτίρια που διατηρούν εν μέρει την αρχική του κατάσταση. Ο ιστότοπος όπου βρίσκονταν επισημάνθηκε από τους ιστορικούς ως το μέρος όπου συναντήθηκαν οι Hernán Cortés και Moctezuma II όταν ο πρώτος έφτασε στην πόλη. Το εσωτερικό του νοσοκομείου στεγάζει τα ερείπια του Hernán Cortés για πολλά χρόνια.
Ένα άλλο σετ νοσοκομείου και ναού ήταν αυτό του San Juan de Dios, που ιδρύθηκε το 1582 και τροποποιήθηκε τον 17ο αιώνα με μια πύλη ναού τύπου φλόγας σε μπαρόκ στιλ. Ο Μητροπολιτικός Καθεδρικός Ναός είναι μακράν ένα από τα πιο ιστορικά κτήρια της πόλης. Η κατασκευή του ξεκίνησε το 1573 από ένα έργο του αρχιτέκτονα Claudio de Arciniega, και ολοκληρώθηκε σχεδόν 300 χρόνια αργότερα με την παρέμβαση ανδρών όπως ο José Damián Ortiz de Castro και ο Manuel Tolsá. Το μεγάλο σύνολο ήρθε να ενσωματωθεί στην ισχυρή δομή του διαφορετικά στυλ που πήγε από το μπαρόκ στο νεοκλασικό, περνώντας από το Herrerian.
Δυστυχώς, οι πολλαπλές πλημμύρες που έπληξαν την πόλη εκείνη την εποχή συνέβαλαν στην καταστροφή μεγάλου μέρους των κτιρίων από τον 16ο και στις αρχές του 17ου αιώνα. Ωστόσο, το παλιό Tenochtitlan, με νέα προσπάθεια, θα παράγει μεγαλοπρεπή κτίρια τα επόμενα χρόνια.
