Οι συνεχείς επιδρομές του Ισπανού κατακτητή Don Nuño Beltrán de Guzmán προς τα δυτικά εδάφη της χώρας, προκειμένου να αυξηθεί η κυριαρχία και η εξουσία του πάνω σε αυτές τις περιοχές, είχε ως αποτέλεσμα την ίδρυση μιας νέας επαρχίας που ονομάζεται Βασίλειο της Νέας Γαλικίας.
Η περιοχή κατοικήθηκε από διάφορες αυτόχθονες ομάδες, οι οποίες κατέστρεψαν συνεχώς τους οικισμούς που είχαν ιδρύσει εκεί οι Ισπανοί. Ο υπολοχαγός του Nuño de Guzmán, ο καπετάνιος Juan B. de Oñate έλαβε εντολές να κατευνάσει αυτές τις επαρχίες και να βρει τη Villa de Guadalajara στη θέση που ονομάζεται Nochistlán, γεγονός που ολοκληρώθηκε στις 5 Ιανουαρίου 1532. Λαμβάνοντας υπόψη τις συχνές αυτόχθονες επιθέσεις στην πόλη έπρεπε να μετακομίσει ένα χρόνο αργότερα στο Tonalá και αργότερα στο Tlacotlán. Μια τρίτη μεταφορά έγινε για να εγκατασταθεί η πόλη στην κοιλάδα Atemajac, όπου η πόλη ιδρύθηκε οριστικά στις 14 Φεβρουαρίου 1542 με την παρουσία του Cristóbal de Oñate ως κυβερνήτη της Νέας Γαλικίας και του Don Antonio de Mendoza, τότε ο Βικουράι της Νέας Ισπανίας, ο οποίος διόρισε τον δήμαρχο του Μιγκέλ ντε Ιμπάρα και τον υπολοχαγό κυβερνήτη.
Η πόλη αναπτύχθηκε ραγδαία και άρχισε να ανταγωνίζεται με εκείνη της Κομποστέλα (σημερινή Τέπη), η οποία τότε ήταν η έδρα των θρησκευτικών και πολιτικών δυνάμεων, έτσι ώστε οι κάτοικοι της Γκουανταλαχάρα να ασκήσουν τέτοια πίεση στις αρχές της Audiencia, ότι ο βασιλιάς Ο Felipe II αποφάσισε να εκδώσει ένα Cedula με ημερομηνία 10 Μαΐου 1560 για να μετακομίσει από την Κομποστέλα στη Γκουανταλαχάρα, τον καθεδρικό ναό, το Βασιλικό Δικαστήριο και τους αξιωματούχους του Υπουργείου Οικονομικών.
Η αστική δομή σχεδιάστηκε σύμφωνα με εκείνη των άλλων αποικιακών πόλεων, οπότε η διάταξή της αναπτύχθηκε με τη μορφή σκακιέρας από την πλατεία San Fernando. Αργότερα ιδρύθηκαν οι γειτονιές Mexicaltzingo και Analco από τον Fray Antonio de Segovia και τη γειτονιά του Mezquitán, μια από τις παλαιότερες. Τα σπίτια του δημαρχείου χτίστηκαν επίσης, μπροστά από τον σημερινό ναό San Agustín και την πρώτη ενοριακή εκκλησία όπου βρίσκεται το Παλάτι της Δικαιοσύνης.
Σήμερα, η υπέροχη πόλη, παραγωγική σε αποικιακά κτίρια, εμφανίζει έναν μεγάλο αριθμό σχετικών αρχιτεκτονικών παραδειγμάτων, όπως ο καθεδρικός ναός της, ένας χώρος που πρέπει να δείτε, που χτίστηκε μεταξύ 1561 και 1618 από τον αρχιτέκτονα Martín Casillas. Το στυλ του έχει χαρακτηριστεί ως αρχικό μπαρόκ. Η συμπαγής δομή του υψώνεται μπροστά από τη σημερινή πλατεία Plaza de Guadalajara, με τους περίεργους πύργους της, οι οποίοι, αν και δεν ανήκουν στο αρχικό στιλ του κτηρίου, σήμερα αναγνωρίζονται ως σύμβολο της πρωτεύουσας της Γκουανταλαχάρα. Οι πρωτόγονοι πύργοι καταστράφηκαν τον 19ο αιώνα από σεισμό, γι 'αυτό προστέθηκαν εκείνοι που έχουν σήμερα. Το εσωτερικό του ναού είναι ημι-γοτθικού στιλ, συμπεριλαμβανομένων των θησαυρών του που είναι κατασκευασμένα από δαντέλα.
Άλλοι θρησκευτικοί περίβολοι του 16ου αιώνα είναι το μοναστήρι του Σαν Φρανσίσκο, που ιδρύθηκε το 1542 κοντά στον ποταμό, στη γειτονιά Analco και σχεδόν καταστράφηκε κατά τη μεταρρύθμιση. Ο ναός του, που ανακαινίστηκε στα τέλη του 17ου αιώνα, με την μπαρόκ πρόσοψη από μέτριες σολωμονικές γραμμές, σώζεται. Το μοναστήρι του Σαν Αγκουστίν, ιδρύθηκε το 1573 από το Βασιλικό Διάταγμα του Φελίπε Β 'και διατηρεί επί του παρόντος το ναό του με την πρόσοψη των αυστηρών γραμμών της Ερριανής και το εσωτερικό του με θόλους με ραβδώσεις.
Η Santa María de Gracia, ένα άλλο από τα συμβατικά θεμέλια, καταλήφθηκε από μοναχές Δομινικανής από την Πουέμπλα, που χτίστηκε το 1590 μπροστά από την Plaza de San Agustín και πληρώθηκε από τον Hernán Gómez de la Peña. Η κατασκευή κατέλαβε έξι τετράγωνα, αν και σήμερα μόνο ο ναός του σώζεται, με μια νεοκλασική πρόσοψη από το δεύτερο μισό του 18ου αιώνα.
